Л.Н. Сазыкина, Т.А. Белоусова, В.И. Ноздрин
Цель.
Оценка эффективности и безопасности изотретиноина в форме 0,025% раствора для наружного применения при лечении пациентов с акне обыкновенными.
Материал и методы.
Топическая монотерапия препаратом Ретасол® (раствор для наружного применения, содержащий 0,025% изотретиноина) проведена 190 пациентам в возрасте от 12 до 30 лет, страдающим акне. У большинства пациентов (160 из 190) была папуло-пустулезная форма акне, у остальных — комедональная. раствор наносили на кожу 2 раза в сутки; продолжительность лечения составила 3 месяца. основными показателями эффективности терапии считали снижение количества элементов угревой сыпи (комедонов, папул, пустул, узлов, пятен) и уменьшение салоотделения. безопасность препарата оценивали на основании субъективных и объективных данных о наличии нежелательных реакций.
Результаты.
Применение препарата Ретасол® позволило получить положительный терапевтический эффект у 170 пациентов из 190 с достижением полного клинического излечения у 25 человек. Применение препарата привело к существенному регрессу всех проявлений угревой болезни, особенно комедонов и избыточного салоотделения. Топическая терапия Ретасолом® не сопровождалась нежелательными реакциями (кроме присущей ретиноидам реакции обострения) и не вызвала изменений в анализах крови и мочи.
Заключение.
Препарат Ретасол® (раствор для наружного применения, содержащий 0,025% изотретиноина) является высокоэффективным топическим ретиноидом для лечения пациентов с комедональными и папуло-пустулезными акне и имеет хороший профиль безопасности.
Ключевые слова.
акне обыкновенные, изотретиноин, топическая терапия, раствор для наружного применения, Ретасол®, эффективность.
В настоящее время в распоряжении дерматологов и косметологов имеется большой ассортимент лекарственных препаратов, применяемых для лечения различных форм акне. Фармакологические эффекты этих средств обусловлены воздействием на патогенетические звенья заболевания [1], которые на сегодняшний день хорошо изучены. Так, основным первичным звеном этой патологии является наследственно обусловленная гиперандрогения, которая может проявляться как в виде увеличения уровня мужских половых гормонов, так и в виде повышения чувствительности к андрогенам рецепторов сальных желез. Под воздействием гормонального фактора увеличивается количество секретируемого кожного сала, изменяется его химический состав. протоки сальных желез, канал волоса, устья волосяных фолликулов закупориваются, что в сочетании с гиперкератинизацией эпителия сально-волосяных комплексов приводит к их обтурации, размножению сапрофитной и условно-патогенной микрофлоры, колонизации P. acnes и развитию воспалительного процесса [2, 3].
Приоритетным направлением в современной терапии акне является применение синтетических аналогов витамина А — ретиноидов, в основном ретиноевых кислот, — специфическая фармакологическая эффективность которых проявляется в отношении всех основных патогенетических звеньев заболевания [4]. В настоящее время все более широкое применение в этом качестве находит ретиноид изотретиноин (13-цис-ретиноевая кислота), который обладает меньшей токсичностью, более слабыми местнораздражающими свойствами, чем третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота) [5], и меньшими тератогенными эффектами [6].
Изотретиноин применяется для лечения акне как системно, так и наружно. Он подавляет пролиферацию себоцитов, снижает интенсивность салообразования и уменьшает размеры сальных желез, нормализует процессы кератинизации, способствует уменьшению роста патогенной микрофлоры, стимулирует регенерацию, оказывает противовоспалительное действие [7—9]. прием изотретиноина внутрь назначают при тяжелых и резистентных к другим видам терапии формах акне [10]. Однако множественные побочные эффекты и высокая стоимость такой терапии ограничивают ее применение при нетяжелом течении акне. Ретиноиды для наружного применения в настоящее время входят практически во все терапевтичес кие программы лечения акне [11], поэтому создание и изучение новых топических эффективных и безопасных препаратов, обладающих избирательным локализованным действием на кожу, сохраняет свою актуальность.
Раствор для наружного применения Ретасол® (АО «Ретиноиды») содержит 0,025% изотретиноина в спирто-гликолевой основе; представляет собой современный оте чественный лекарственный препарат, относящийся к топическим ретиноидам и предназначенный для лечения легких и среднетяжелых форм акне [12]. Он оказывает себостатическое, противовоспалительное, керато- и иммуномодулирующее действие, обезжиривает кожу и уменьшает ее бактериальную обсемененность.
Нами накоплен клинический опыт применения препарата Ретасол® в лечении пациентов с акне. Целью исследования явилась оценка эффективности и безопасности изотретиноина в форме 0,025% раствора для наружного применения при лечении пациентов с акне обыкновенными.
Проведено пострегистрационное клиническое исследование эффективности и безопасности препарата Ретасол® в лечении пациентов с акне. Диагноз заболевания устанавливался врачом в соответствии с практикой лечебного учреждения. проанализированы результаты лечения 190 пациентов (67,4% женщин и 32,6% мужчин) в возрасте от 12 до 30 лет, страдающих акне обыкновенными. Среди пациентов преобладали лица юношеского возраста (n = 102; 53,7%). Распределение больных по возрасту и полу приведено в табл. 1.
Возрастные группы | Пол больных | Всего | ||||
---|---|---|---|---|---|---|
мужчины | женщины | |||||
абс. | % | абс. | % | абс. | % | |
Старший школьный возраст [12-(15-16) лет] | 22 | 11,6 | 18 | 9,5 | 40 | 21,1 |
Юношеский возраст (ж. - 16-20 лет, м. - 17-21 год) | 34 | 17,9 | 68 | 35,8 | 102 | 53,7 |
Зрелый возраст (ж. - 21-35 лет, м. - 22-35 год) | 6 | 3,1 | 42 | 22,1 | 48 | 25,2 |
Итого | 62 | 32,6 | 128 | 67,4 | 190 | 100 |
Длительность болезни до обращения к врачу, как правило, составляла от 2 до 5 лет (61,8%), у 10,5% пациентов этот период продолжался 10 и более лет.
Кожные проявления заболевания соответствовали картине акне обыкновенных с типичной для данного дерматоза морфологией и локализацией элементов. У больных с ограниченным поражением (их было большинство — 72,9%) высыпания локализовались только на лице; при распространенном процессе (27,1%) высыпания располагались на лице, спине и груди. Клиническая картина характеризовалась наличием закрытых и открытых комедонов, папул, пустул, единичных узлов, атрофических и нормотрофических рубцов, а также темно-красных, синюшных поствоспалительных пятен, интенсивность окраски которых варьировала.
По клиническим формам пациенты распределялись следующим образом: комедональные акне диагностированы у 30 человек (15,8%) и папуло-пустулезные акне — у 160 человек (84,2%).
Степень тяжести заболевания определялась в соответствии с рекомендациями 20-го Всемирного конгресса по дерматологии (2002 г.) в зависимости от выраженности кожного процесса и его распространенности [13]. при этом учитывались число и характер угревых элементов на лице. При комедональной форме акне процесс всегда расценивался как легкий. при папуло-пустулезной форме степень тяжести определялась по количеству воспалительных элементов сыпи: легкая степень — до 10 папул и пустул, средняя (умеренная) — от 10 до 40 элементов, тяжелая — больше 40 папул и пустул и/или 1 и более узловых элементов. у большинства наблюдавшихся пациентов (84,2%) зарегистрирована средняя и легкая степени тяжести акне, тяжелая степень диагностирована в 15,8% случаев. Распределение больных по клиническим формам и степени тяжести заболевания представлено в табл. 2.
Клиническая форма | Количество пациентов | Мужчины | Женщины | Степень тяжести заболевания | |||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
абс. | % | абс. | % | абс. | % | лег. | ср. | тяж. | |
Камедональная | 30 | 15,8 | 10 | 5,3 | 20 | 10,5 | 30 | 0 | 0 |
Папуло-пустулезная | 160 | 84,2 | 56 | 29,5 | 104 | 54,7 | 48 | 82 | 30 |
Всего | 190 | 100 | 66 | 34,8 | 124 | 65,2 | 78 | 82 | 30 |
Сопутствующие заболевания выявлены у 84 пациентов из 190 (44,2%). чаще всего встречалась патология пищеварительной системы — 40,2% (гастрит, гастродуоденит, язва желудка и 12-перстной кишки, дискинезия желчевыводящих путей, холецистит, дисбактериоз кишечника), реже отмечались заболевания ЛОР-органов (10,5%), женской половой сферы — 14,0% (аднексит, поликистоз яичников, нарушения менструального цикла), аллергические заболевания — 8,5%; остальные заболевания составили 26,8%.
Раствор для наружного применения Ретасол® пациентам назначали в виде монотерапии. препарат наносили ватным тампоном два раза в день на чистую сухую кожу на всю область поражения (лицо, спина, грудь). Для очищения кожи во избежание ее пересушивания рекомендовалось использовать жидкие косметические средства — пенки или гели для умывания. Исключалось нанесение раствора на слизистые оболочки и область век. при возникновении реакции обострения (новые высыпания, зуд, отечность, покраснение и шелушение кожи) кратность нанесения препарата уменьшали до 1 раза в сутки (вечером) или наносили препарат через день; при сильно выраженной реакции пациенты прекращали применение раствора на 1—3 дня. по мере стихания реакции препарат вновь применяли дважды в день. при достижении стойкого положительного эффекта переходили на нанесение препарата 1 раз в сутки, вечером.
Продолжительность топической терапии составляла 3 месяца. Контроль осуществлялся в течение месяца еженедельно, затем — до 3 месяцев — ежемесячно. В качестве основных показателей эффективности проводимого лечения рассматривались уменьшение количества элементов угревой сыпи (комедонов, папул, пустул, узлов, пятен) и снижение салоотделения. Степень выраженности названных выше признаков оценивалась в баллах: 0 — отсутствие признака, 1 — признак слабо выражен, 2 — умеренно выражен, 3 — сильно выражен. Окончательный результат лечения представляли с применением следующих характеристик: выздоровление (полный регресс высыпаний воспалительного характера и комедонов), значительное улучшение (разрешение высыпаний не менее чем на 70% по сравнению с исходным состоянием), улучшение (разрешение высыпаний не менее чем на 25% по сравнению с исходным статусом), отсутствие эффекта (регресс высыпаний менее чем на 25%), ухудшение (отрицательная динамика кожного процесса по сравнению с исходным состоянием).
О безопасности препарата судили на основании субъективных и объективных данных о нежелательных реакциях. Всем больным до и после проводимой терапии были сделаны общие анализы крови и мочи, а также биохимический анализ крови.
Статистический анализ полученных результатов проводили параметрическими методами вариационной статистики с использованием t-критерия Стьюдента. Вычисления проводили с использованием программного обеспечения Microsoft Excel. Статистически значимыми считали результаты с уровнем вероятности не менее 95% (в таблицах отмечены звездочкой).
В результате лечения положительный клинический эффект был получен у 89,5% больных (170 из 190 человек) (табл. 3). полного клинического излечения удалось достигнуть у 25 пациентов (13,2%) из 190, а именно — у 17 человек с комедональной формой акне и у 8 с папуло-пустулезными акне легкой степени тяжести.
Результат лечения | Клиническая форма угрей | |||
---|---|---|---|---|
Камедональная | папуло-пустулезная | |||
абс. | % | абс. | % | |
Клиническое выздоровление | 17 | 56,7 | 8 | 5,0 |
Значительное улучшение | 10 | 33,3 | 47 | 29,4 |
Улучшение | 3 | 10,0 | 85 | 53,1 |
Без эффекта | 0 | 0 | 16 | 10,0 |
Ухудшение | 0 | 0 | 4 | 2,5 |
Всего | 30 | 100 | 160 | 100 |
Топическая терапия раствором Ретасол® привела к положительному клиническому эффекту у всех пациентов с комедональной формой акне и в 87,5% случаев при папуло-пустулезной форме заболевания (см. рисунок).
Наиболее сильное воздействие препарат оказывал на комедоны (как на открытые, так и на закрытые), пустулы и избыточное салоотделение. Так, количество комедонов сократилось на 90,5% от исходного уровня. Мелкие открытые и закрытые комедоны исчезали полностью; оставались лишь единичные крупные, глубоко расположенные комедоны, которые уменьшались в размерах и становились более поверхностными. Число пустул снизилось на 84,8%. Под действием препарата они быстро регрессировали, а новые пустулезные элементы появлялись реже. Среднее количество папул уменьшилось на 81%, количество узловых элементов — на 55%. Интенсивность салоотделения снизилась на 87,1% и сохранялась на этом уровне на протяжении всего курса терапии. Наблюдался также противовоспалительный эффект, что клинически выражалось в уменьшении эритемы и инфильтрации в основании папул и узлов и в дальнейшем — в их полном разрешении. Пятна и рубцы выраженных изменений в течение курса терапии не претерпевали, однако было отмечено, что при длительном наружном применении раствора изотретиноина интенсивность окраски пятен уменьшалась, а рубцы становились более поверхностными или сглаживались. Динамика изменения симптомов заболевания в процессе лечения Ретасолом® представлена в табл. 4.
Симптомы | До лечения | 1 нед. | 2 нед. | 4 нед. | 8 нед. | 12 нед. |
---|---|---|---|---|---|---|
Комедоны | 2,54 ± 0,13 | 2,47 ± 0,11 | 1,89 ± 0,16* | 1,53 ± 0,17* | 0,96 ± 0,18* | 0,27 ± 0,07* |
Папулы | 2,20 ± 0,11 | 2,20 ± 0,18 | 1,86 ± 0,18 | 1,42 ± 0,14* | 0,75 ± 0,13* | 0,41 ± 0,11* |
Пустулы | 1,75 ± 0,12 | 1,20 ± 0,13* | 0,98 ± 0,16* | 0,62 ± 0,17* | 0,48 ± 0,16* | 0,27 ± 0,12* |
Узлы | 0,60 ± 0,12 | 0,60 ± 0,15 | 0,63 ± 0,32 | 0,41 ± 0,14 | 0,29 ± 0,13 | 0,23 ± 0,13* |
Пятна | 1,55 ± 0,11 | 1,40 ± 0,18 | 0,86 ± 0,17* | 0,69 ± 0,17* | 1,12 ± 0,23 | 1,02 ± 0,16* |
Интенсивность салоотделения | 2,12 ± 0,14 | 1,08 ± 0,12* | 0,54 ± 0,14* | 0,68 ± 0,15* | 0,38 ± 0,13* | 0,22 ± 0,15* |
* Вероятность различий с группой "до лечения" > 95% (p < 0,05).
Результаты, приведенные в таблице, свидетельствуют, что применение Ретасола® вызвало существенный регресс всех проявлений угревой болезни; при этом наиболее эффективно препарат действовал в отношении комедонов (особенно закрытых) и избыточного салоотделения. Динамика отдельных клинических признаков заболевания свидетельствует, что значительное улучшение всех исследованных показателей наблюдалось к концу 1-го месяца терапии, и при продолжении лечения оно нарастало. Некоторое увеличение числа поствоспалительных пятен к концу курса (по сравнению с промежуточными результатами) связано с разрешением воспалительных элементов и замещением их вторичной пигментацией.
Больным, страдающим папуло-пустулезными акне тяжелой степени, лечение раствором изотретиноина для наружного применения продолжали и после завершения основного трехмесячного курса. пациентам, у которых в результате применения препарата было достигнуто выздоровление или значительное улучшение, рекомендовали в дальнейшем использовать в качестве поддерживающей терапии 0,05% ретиноевую мазь. Если же улучшение было незначительным, то применение Ретасола® комбинировали с препаратами других фармакотерапевтических групп.
Случаев непереносимости препарата зарегистрировано не было. у 136 пациентов (71,6%) отмечалась реакция обострения, которая возникала на 2—3-й день топической терапии и проявлялась эритемой, ощущениями легкого жжения, «стянутости», шелушением, редко зудом кожи, отечностью и незначительным увеличением количества папулезных элементов. продолжительность реакции обострения варьировала от 3 до 10 дней; она протекала однотипно у всех больных и отличалась лишь интенсивностью проявлений. Для ее устранения не требовалось дополнительной терапии, достаточно было уменьшить кратность нанесения препарата или сделать перерыв в лечении на 1—2 дня. у некоторых пациентов сухость кожи и слабое шелушение сохранялись на протяжении всего курса терапии Ретасолом®. Следует отметить, что у больных, ранее лечившихся ретиноидами, реакция обострения была менее выражена или полностью отсутствовала. зависимости клинического эффекта от пола и возраста не установлено.
Хороший клинический эффект Ретасола® не сопровождался серьезными побочными эффектами. Показатели исследования крови (клинический и биохимический анализы) и мочи находились в пределах нормы как до, так и после лечения, что подтверждает отсутствие системных эффектов и свидетельствует о хорошем профиле безопасности Ретасола®.
Результаты первых наблюдений, сделанных при лечении акне препаратом Ретасол®, были опубликованы нами в 2004 г. [14], т. е. вскоре после его выхода на рынок; эффективность препарата была оценена в сравнении с системной терапией ретинола пальмитатом и топической терапией ретиноевой мазью и традиционными противоугревыми средствами; при этом положительный терапевтический эффект от монотерапии раствором изотретиноина для наружного применения был достигнут более чем в 90% случаев.
Последующие 8 лет пострегистрационного мониторинга клинического применения Ретасола® подтвердили полученные ранее результаты. Высокую эффективность наружной терапии акне раствором изотретиноина хорошо объясняют экспериментальные данные. Так, установлено, что ежедневное нанесение растворов изотретиноина (0,025% и 0,05%) на лишенную волосяного покрова кожу крыс вызывает статистически достоверную редукцию сальных желез с изменением соотношения между базальными себоцитами и клетками, находящимися на разных стадиях дифференцировки, в сторону увеличения представительства недифференцированных форм. при этом специфическая активность растворов изотретиноина в отношении сальных желез в пределах использованных концентраций и сроков исследования не зависела достоверно от количества субстанции, в связи с чем в целях уменьшения риска возникновения нежелательных реакций был сделан выбор в пользу препарата Ретасол®, т. е. раствора с меньшей (0,025%) концентрацией изотретиноина [15].
В недавних исследованиях нашло подтверждение наличие у изотретиноина антибактериальных свойств; при этом показано, что он обладает явной антимикробной активностью в отношении P. acnes [16]. Этанол, входящий в состав основы раствора изотретиноина, вносит определенный вклад в снижение жирности кожи и в обеззараживающий эффект, а также способствует увеличению биодоступности субстанции из препарата. В эксперименте также было продемонстрировано свойство изотретиноина в условиях накожного нанесения уменьшать толщину рогового слоя в интерфолликулярном и фолликулярном эпидермисе [7], из чего следует, что под воздействием аппликаций Ретасола® должны редуцироваться и роговые пробки в устьях волосяных фолликулов с последующим облегчением эвакуации кожного сала из сально-волосяных комплексов. На основании вышесказанного можно считать, что высокая клиническая эффективность топической терапии акне обыкновенных препаратом Ретасол® обусловлена его воздействием на ведущие патогенетические звенья заболевания.
Реакция обострения, наблюдаемая у большинства пациентов при применении Ретасола®, свойственна всем препаратам этого класса и не является препятствием к их назначению. В ходе наблюдения выявлены особенности течения реакции обострения при применении представленного в статье метода лечения: реакция начинается со 2—3-го дня, протекает бурно, характеризуется значительным шелушением. В этом есть положительная сторона — после обильного шелушения кожа становится более гладкой и избавляется от большей части комедонов.
Наружное применение препаратов изотретиноина позволяет использовать меньшие дозы ретиноида, чем те, что назначаются при системном лечении. Имеются сообщения, что изотретиноин в малых дозах является весьма эффективным лекарственным средством с низким профилем побочных эффектов [17]. В целом профиль безопасности наружных ретиноидов отличается от такового системных аналогов; нежелательные явления от их применения носят в основном локальный характер и проявляются в виде эритемы, сухости кожи, зуда и жжения [18].
В процессе работы с Ретасолом® выработана тактика назначения данной лекарственной формы. препарат целесообразно назначать при комедональных и папуло-пустулезных акне с превалированием в клинической картине комедонов и пустул и повышенного салоотделения. Наличие современного лекарственного препарата для наружной терапии, содержащего изотретиноин, расширяет возможности дерматолога в отношении подбора лекарственных средств, позволяет индивидуализировать терапию, оптимизирует лечение акне.
Л.Н. Сазыкина — к.м.н., врач-дерматолог Научного дерматологического центра АО «Ретиноиды», Москва
Т.А. Белоусова – к.м.н., ст.н.с., доцент, ведущий научный сотрудник АО «Ретиноиды», Москва
Не забудьте вступить в наши группы в социальных сетях!